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    新方法針對致病蛋白質進行破壞

    威斯康星大學麥迪遜分校的科學家們已經開發出一種利用細胞自身的回收機制來破壞引起疾病的蛋白質的方法,這種技術可以產生全新的藥物。例如,某些癌癥與異常蛋白質或過量的正常無害蛋白質有關。通過消除它們,研究人員相信他們可以治療疾病的根本原因并恢復細胞中的健康平衡。

    這項新技術建立在研究人員和制藥公司更早的策略基礎上,以去除細胞內殘留的蛋白質,并在此系統上擴展以包括肝細胞外部或表面的蛋白質。

    “過去,開發新藥時,我們經常需要找到一種與目標蛋白質結合并改變蛋白質功能的分子。但是,與疾病相關的許多潛在蛋白質其功能無法輕易阻斷,威斯康星大學麥迪遜分校的藥理學教授唐衛平說,他領導了這項新研究。“有了針對性的蛋白質降解策略,我們就可以追求其中的許多蛋白質。”

    唐與威斯康星大學麥迪遜分校醫學院的同事一起,在實驗室培養的肝細胞的概念驗證實驗中演示了這種新方法。他們能夠中和多種細胞外蛋白質,包括與癌癥相關的蛋白質EGFR??茖W家們于3月4日在ACS中央科學雜志上發表了他們的發現。

    該技術的工作原理類似于城市的垃圾收集系統??贵w將用于破壞的標簽附加到特定蛋白質上,將其標記為不需要的。肝細胞上的穿梭蛋白可以當作一種垃圾車,識別這些標記,吞噬蛋白,然后將其運送到細胞的蛋白消化室,從而將蛋白分解成可重復使用的部分。

    在過去的幾年中,包括Tang小組在內的許多研究人員已經開發出了工具,可以選擇性地靶向破壞細胞內發現的某些細胞蛋白,稱為PROTAC。目前,多種基于PROTAC的藥物正在臨床試驗中,以治療幾種癌癥。

    Tang實驗室現在正在將靶標范圍擴大到在肝細胞外或肝細胞表面發現的其他蛋白質。他們轉向了溶酶體,它是細胞的一個區室,可以消化并破壞各種物質,包括細胞從外部吞噬的物質。由于肝臟是分解體內蛋白質的主要器官,因此它是選擇性降解不需要的蛋白質的理想組織。

    為了獲得溶酶體,研究人員依靠了名為ASGPR的溶酶體穿梭機。航天飛機主要存在于肝細胞表面。它識別蛋白質上的某些糖,并將蛋白質輸送至溶酶體進行消化。

    為了幫助鼓勵ASGPR識別并幫助破壞引起疾病的蛋白質,早期研究的研究人員了解到,它們可以在蛋白質上結合三種特定的糖。但是首先,他們必須弄清楚如何將它們連接到他們想要消除的蛋白質上。

    Tang的研究小組專注于抗體,抗體是理想的候選抗體,因為它們可以識別并結合特定的蛋白質。研究小組將能夠激活ASGPR的含糖標簽與一種抗體結合在一起,該抗體可以追蹤他們希望破壞的特定蛋白質。這樣,科學家們可以利用這種高度針對性的垃圾收集系統將蛋白質穿梭到肝細胞的溶酶體中。

    他們針對多種蛋白質(包括EGFR)測試了他們的技術,這些蛋白質會產生過量的腫瘤。通過將含糖標簽附加到EGFR抗體上,科學家們能夠消耗掉大量蛋白質,這些蛋白質原本會積聚在實驗室中生長的癌細胞肝細胞外。

    Tang的實驗室現在正在努力通過提高ASGPR方法的效率來改進該方法,并擴大其破壞其他類型細胞表面蛋白質的策略。他們也有興趣與其他研究人員合作,以幫助他們測試各種疾病相關蛋白的去除。

    唐說:“我相信我們還有一個美好的未來,但是我們需要投入資源和時間來進一步研究蛋白質降解策略。”

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